가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 김기표 교수 연구팀, 국제 공동연구를 통해 인간 전능성, 말초 신경줄기세포 자폐 질환 모델링 관련 주요 연구 성과 논문 3편 발표
가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 김기표 교수 연구팀은 독일 BioNTech 산하 TRON 연구소, 독일 막스플랑크연구소, 홍콩대학교 의과대학, 중국 소주 의과대학과의 국제 공동연구를 통해 인간 전능성 재프로그래밍, 말초 신경줄기세포의 존재 규명, 자폐증 모델링 및 치료제 탐색에 대한 연구 성과를 각각 국제학술지 3편에 발표하였다.
-
- 인간 전능성 상태의 획득과 안정화
- 독일 BioNTech 산하 TRON 연구소 Johnny Kim 박사팀과 공동으로, Cell (Li et al. 2024)에 게재된 “Capturing totipotency in human cells through spliceosomal repression” 논문을 분석하고, 그 해석과 의의를 담은 논문을 지난해 12월 Signal Transduction and Targeted Therapy에 게재하였다. 해당 연구는 인간 유도만능줄기세포에 스플라이싱 억제제 pladienolide B를 처리해 초기 8세포기 배아 수준의 전능성을 유도하고, 이후 PARP1, ROCK, GSK3 억제제 (M+Y+C) 병용 처리로 안정화된 전능성 유사 세포(hTBLCs)를 시험관 내에서 확립하는 데 성공했다 [그림 1]. 이는 인간 발생의 가장 초기 단계인 전능성 상태를 시험관 내에서 재현한 최초의 사례로 주목받았다. 그러나 김 교수팀은 이 논문에 대해 Zygotic Genome Activation (ZGA) 상태의 불완전한 재현, 각인 유전자의(genomic imprinting) 발현 및 X 염색체 불활성화(X-inactivation)에 대한 분석 부족 등 한계점을 지적하며, 후속 연구의 방향성을 제시하였다.
[그림 1] (a) 인간 전능성 유사 세포(hTBLCs)와 초기 배아 상태 비교, (b, c) 생체 내외에서 hTBLCs의 배아 형성 가능성 검증 -
- 말초 조직에서 유래한 신경줄기세포의 존재 규명
- 막스플랑크연구소 Hans R. Schöler 박사팀 및 홍콩 대학교 Pentao Liu 교수팀과 협력하여, 기존에 중추신경계에만 존재한다고 여겨졌던 신경줄기세포(Neural Stem Cell, NSC)가 생쥐의 사지, 폐, 꼬리, 등쪽 신경절(dorsal root ganglia) 등 중추신경계 외부 조직에서도 존재함을 규명하고, 해당 연구 결과를 올해 4월 Nature Cell Biology에 발표하였다. 계통추적 마우스 모델, 단일세포 전사체 분석 등을 통해 이들 말초조직 유래 NSC는 신경능선줄기세포(neural crest stem cells)와는 구별되며, 중추신경계 유래 NSC와 유사한 자기재생능 및 분화능을 가지는 것으로 확인되었다. 이 연구는 포유류 신경계 발달에 대한 기존 개념을 확장시키고, 재생의료 및 신경계 질환 치료를 위한 새로운 세포 자원으로서의 가능성을 보여준 성과이다.
[그림 2] (a) 계통 추적 마우스, (b) 말초 조직내 Sox1+ 신경줄기세포, (c) 말초 조직 내에서 신경줄기세포 분리 및 생산 -
- 자폐증 환자 유래 오가노이드를 통한 질환 모델링 및 신약 탐색
- 중국 소주 의과대학의 Leshuai Zhang 교수팀 및 한동욱 교수팀과의 공동연구를 통해, 특발성 자폐 스펙트럼 장애(Autism Spectrum Disorder, ASD) 환자 유래 유도만능줄기세포로부터 생성된 대뇌 오가노이드에서 ASD의 병리적 표현형을 분석하고, 이를 개선할 수 있는 약물을 탐색한 연구 성과를 올해 6월 CNS Neuroscience & Therapeutics에 게재하였다. 해당 연구에서는 ASD 환자 유래 오가노이드에서 뇌실(ventricular zone)의 기형과 초기 신경분화 지연, 특히 GABA성 억제 뉴런 수의 감소로 인한 흥분/억제 신경의 불균형이 관찰되었다. 이러한 결함은 GABA 작용제인 gabapentin 및 IGF1 처리로 회복이 가능함을 확인하였다. 본 연구에서는 ASD의 병리학적 증상을 생체 외에서 정확하게 모사할 수 있었고 이를 통해 환자 맞춤형 대뇌 오가노이드 기반의 ASD 치료제 개발 플랫폼의 가능성을 제시하였다.
[그림 3] (a) 대뇌 오가노이드 생산 전략, (b-i) 대뇌 오가노이드의 구조와 기능성 유전자의 발현 양성 분석
김기표 교수는 “이번 국제 공동연구들을 통해 인간 초기 발생과 신경계 발달, 자폐 질환의 병태생리 등 다양한 분야에서 획기적인 모델과 치료 기반을 제시할 수 있었다”며, “향후 인간 질환의 정밀 모델링과 신약 개발을 위한 융합 연구에 더욱 집중할 계획”이라고 밝혔다.
서울성모병원 유전진단검사센터 김명신 교수 연구팀, 유도만능줄기세포(iPSC) 기반 세포 치료제를 위한 유전체 안정성 분석
유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell, iPSC)는 체세포에 특정 유전자를 도입해 미성숙한 역분화 상태로 유도한 세포로, 다양한 세포로 분화할 수 있는 능력을 지닌다. 이로 인해 재생의학과 세포치료 분야에서 활발히 연구되고 있다.
최근에는 iPSC로부터 유래한 중간엽기질세포(induced mesenchymal stromal cell, iMSC)를 활용하려는 연구가 주목받고 있다. iMSC는 뼈, 연골, 지방 등 다양한 조직으로 분화할 수 있는 기존 중간엽줄기세포(MSC)의 특성을 유지하면서도, 체세포에서 직접 배양한 MSC에 비해 균일하고 고품질의 치료용 세포를 보다 안정적으로 확보할 수 있다는 장점이 있다.
하지만 iPSC는 유전자 도입에 의한 생성, 배양, 그리고 iMSC로의 분화 과정에서 염색체 이상이나 유전자 변이와 같은 유전체 불안정성이 발생할 수 있으며, 이는 최종 치료용 세포의 성능과 안전성에 영향을 줄 수 있다.
서울성모병원 유전진단검사센터 김명신 교수 연구팀은 iPSC 제작부터 iMSC로의 분화에 이르는 전 과정을 대상으로 유전체 안정성을 평가했다. 연구팀은 Sendai virus(SV) 방식과 episomal vector(Epi) 방식을 이용해 각각 iPSC를 제작하고, 이를 iMSC로 분화시킨 뒤, 원재료인 체세포와 비교 분석을 수행했다. 염색체 핵형 분석, 염색체 마이크로어레이(chromosomal microarray), 차세대 염기서열 분석(Next-generation sequencing, NGS) 등의 기법을 활용해 유전적 변화를 평가한 결과, 총 10건의 복제수 변이(copy number alteration, CNA)와 5건의 단일염기 변이(single nucleotide variation, SNV)가 확인되었다.
특히 SV 방식으로 생성된 세포에서는 iPSC와 iMSC 모든 단계에서 CNA가 관찰되었으며, 반면 Epi 방식에서는 약 40%의 세포주에서만 CNA가 발생했다. 또한, SV 방식에서는 염색체 불안정성과 관련된 유전자 변이가 더 많이 발견되었고, 대표적인 암 억제 유전자인 TP53에서 돌연변이도 관찰되었다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 Experimental & Molecular Medicine에 게재되었으며, iPSC를 기반 치료제 개발에 앞서 유전체 안정성에 대한 철저한 사전 검증이 필요함을 뒷받침한다. 이는 향후 안전하고 신뢰할 수 있는 세포 치료제 개발을 위한 중요한 기준을 제시했다는 점에서 의의가 크다.
가톨릭대학교 의정부성모병원 정형외과 김석중 교수 연구팀은 최근 고위 경골 절골술(HTO, High tibial osteotomy)과 동종 제대혈유래 중간엽줄기세포 치료제인 카티스템(CARTISTEM®) 병용을 통한 퇴행성 슬관절염 환자 연골 재생 효과를 확인했다.
이번 연구는 중등도 이상의 퇴행성 슬관절염 환자 10명(평균 나이 58.5세, 평균 체질량지수 27.8kg/m2)을 대상으로 고위 경골 절골술과 카티스템을 병용하여 최소 2년간 추적 관찰을 실시하였다.
그 결과, 평균 연골 병변 크기가 수술 전 7.00cm²에서 수술 후 0.16cm²로 현저히 감소하며 97.7%의 연골 재생률을 보였으며, 무릎의 연골 손상 정도를 평가하는 ICRS Grade도 수술 전 가장 심각한 손상 단계인 Grade 4에서 수술 후에는 정상에 가까운 Grade 1 수준으로 회복됨을 보여 크게 개선되는 것을 확인했다.
특히 신체 건강 상태 점수가 27.9점에서 55.3점으로 98.2% 향상 되었고, 정신건강 상태 점수도 41.0점에서 63.1점으로 53.9% 개선되는 등 환자들의 삶의 질과 정신건강 점수가 크게 향상되는 성과를 확인하였다.
김석중 교수는 2010년부터 세계 최초로 연골재생술을 관절내시경으로 시행하는 술기를 개발해서 환자 치료를 하고 있는데, 이번 연구에서도 모든 환자에게 관절내시경을 통해서 시술하여, 환자의 회복이 좀더 빠른 것 같다는 견해를 보였다.
한편, 이번 연구 성과는 국제 학술지 'Stem Cell Research & Therapy'(IF 7.1) 최신호에 게재됐다.
* 카티스템® (CARTISTEM®)은 메디포스트사의 2012년 품목허가 된 세계 최초 동종 제대혈유래 중간엽줄기세포 치료제
성빈센트병원 신경외과 양승호 교수 연구팀, 비강 유래 줄기세포를 이용한 경미 외상성 뇌손상 치료 가능성 입증
가톨릭대학교 의과대학 성빈센트병원 양승호 교수(공동교신저자, 신경외과) 및 서울성모병원 김성원 교수(공동교신저자, 이비인후과) 연구팀은 “경미한 외상성 뇌손상(mild TBI)에서 비강 내 줄기세포 투여를 통한 미세아교세포 활성 억제 및 신경기능 회복 효과”를 입증한 연구 결과를 발표하였다.
이번 연구는 성인 수술 잔여 조직으로부터 획득한 인간 신경능계 유래 비갑개줄기세포(hNTSs)를 이용해, 반복적인 경미 뇌손상 마우스 모델에서 이들 세포를 비강 내 1회 주입하는 방식으로 처리한 결과, PLX3397이라는 기존 미세아교세포 억제 약물과 유사한 수준의 신경염증 감소 및 행동학적 회복 효과를 보였음을 입증하였다.
비강 투여된 줄기세포는 해마와 대뇌피질 부위에서 확인되었으며, GFAP 및 lba1 양성 교세포의 수가 유의하게 감소 하였고, 회전봉 시험(rotarod test) 및 오픈필드 행동 분석에서도 운동 기능 및 활동성이 회복되었음을 확인하였다. 본 연구는 경미한 반복성 뇌손상에서 비침습적인 방식의 줄기세포 치료 가능성을 제시함과 동시에, 미세아교세포 억제를 통한 신경보호 전략의 대안으로서 비강 내 줄기세포 투여의 임상적 적용 가능성을 시사한다.
이번 연구 결과는 재생의학분야의 국제학술지 Tissue Engineering and Regenerative Medicine에 게재되었으며, 식품의약품안전처 재생의료기술개발사업(RS-2024-00397128)의 지원을 받아 수행되었다.
가톨릭대학교 서울성모병원 감염내과 이래석 교수 연구팀은 자가 코로나19 항원 특이 T세포를 이용해 3명의 중증 코로나19 폐렴 환자를 완치한 세계 최초의 임상연구 결과를 2025년 6월, 미국감염학회 공식 학술지 Clinical Infectious Diseases에 게재하였다.
이번 임상연구는 항암 치료로 인해 면역력이 크게 저하된 혈액암 환자들을 대상으로 진행되었으며 일반적인 항바이러스 치료에도 불구하고 코로나19 바이러스가 장기간 체내에 남아 중증 폐렴으로 진행되어 사망 위험이 높은 상황이었다. 이에 이래석 교수 연구팀은 환자 본인의 혈액을 채취하여 코로나19 항원 특이 T세포 증식·배양해 치료제를 제조하고, 이를 2회 투여하는 첨단재생의료 임상연구를 수행했다. 그 결과, 치료를 받은 3명의 환자 전원에서 중증 폐렴이 완치되었으며, PCR 검사에서 바이러스가 음성으로 전환되고 기침, 발열, 호흡곤란 등의 증상도 소실되었다. 흉부 CT 검사 결과에서도 폐렴 병변이 모두 사라진 것으로 확인되었다. 또한 환자의 혈액을 분석한 결과, 투여된 T세포가 생체 내에서 증식하고 장기간 체내에 잔존하는 것이 확인되었으며, 이는 단순한 자연 회복이 아닌, 투여된 T세포에 의해 치료가 이루어졌음을 입증하는 과학적 근거로 작용한다.
본 연구는 전 세계적으로 처음으로 자가 코로나19 항원 특이 T세포를 활용하여 감염을 치료한 임상사례로, 면역이 저하된 환자의 자가세포를 활용했다는 점에서 큰 의미가 있다. 자가세포 기반 치료는 이식편대숙주질환(GVHD)이나 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 같은 부작용 위험을 배제한 맞춤형 치료 전략으로 주목받고 있다.
이번 임상연구에 사용된 자가 코로나19 항원 특이 T세포 치료제는 루카스바이오㈜가 독자적으로 개발한 기술로, 유전자 조작 없이 기억 T세포를 선택적으로 배양하는 플랫폼을 기반으로 한다. 루카스바이오는 해당 기술을 통해 면역저하 환자에게도 적용 가능한 항원 특이 T세포 치료제를 구현하였으며, 이래석 교수 연구팀과의 협력을 통해 실제 임상연구로 연결되었다.
한편, 자가세포 치료의 시간적 제약을 극복하기 위해 건강한 공여자의 세포로부터 코로나19 항원 특이 T세포를 미리 생산·동결하여 세포은행을 구축하는 범용(off-the-shelf) 치료 전략도 함께 추진 중이다. 해당 임상시험은 루카스바이오㈜ 주도 허가용 임상시험으로 이동건 교수(감염내과)를 연구책임자로 하여 식품의약품안전처로부터 임상시험 승인을 받아 진행되고 있다.
자가 코로나19 항원 특이 T세포 치료제 개발은 보건복지부 산하 첨단재생의료임상연구지원사업단이 주관한 제1차 첨단재생의료 임상연구 지원사업에 선정된 과제로, ‘사스-코로나바이러스-2 장기 감염 환자를 대상으로 한 자가 LB-DTK-COV19 투여의 안전성 및 유효성 평가’ 1/2상 임상연구로서 2024년 12월 연구를 성공적으로 종료하였다. 현재는 첨단재생의료 치료 승인 신청을 통해 환자에게 비용 청구가 가능한 치료로 전환을 준비하고 있다.
서울성모병원 류마티스내과 주지현 교수 연구팀, 세계 최초 iPSC 유래 연골세포치료제 ‘뮤콘’ 임상 안전성 확인. 퇴행성 무릎 관절염 치료에 새 희망
2024년 8월 보건복지부 식품의약품안전처의 임상연구계획 승인(7차 첨단재생의료심의위)을 획득한 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 연골세포집합체 ‘뮤콘(MIUChon)’의 임상연구가 세 차례의 관절강 내 주사 투여를 모두 완료했다. 투여를 받은 세명의 퇴행성 무릎 골관절염 환자는 현재까지 중대한 이상반응 없이 경과 관찰 중이며, 앞으로 관절 기능 개선 지표와 연골 재생 바이오마커 분석을 통해 뮤콘의 안전성과 유효성을 면밀히 평가할 예정이다.
이번 임상연구는 학·산·병이 손잡은 다자간 협력의 산물이다. 연구를 총괄한 가톨릭대학교 서울성모병원 류마티스내과 주지현 교수팀과 세포치료제 제조 전문 바이오 벤처 ㈜입셀 그리고 가톨릭대학교 유도만능줄기세포응용연구소가 공동으로 참여해, 무릎골관절염의 비수술적·근본적 치료법 개발을 목표로 뮤콘을 개발·제조했다.
유도만능줄기세포는 성체세포에 특정 유전자를 도입해 배아줄기세포와 유사한 만능성과 분화능을 획득한 세포이다. 뮤콘은 이 유도만능줄기세포를 이용하여 3차원 연골세포집합체 형태로 배양해 관절강에 주사 투여할 수 있도록 구현한 세계 최초의 시도로, 면역 특권 부위인 관절강의 이점을 활용해 HLA 일치나 면역억제제 없이도 안전하게 동종세포치료를 가능케 한다는 점에서 의의를 지닌다.
동시에, 주지현 교수팀은 면역 거부 반응을 최소화한 ‘저면역원성 유니버셜 iPSC 주’ 개발에도 성공했다. 연구진은 “뮤콘 임상연구 성과와 저 면역원성 유니버셜 iPSC주의 병행 개발을 통해 향후 재생의료의 새로운 패러다임을 제시하겠다”고 밝혔다.
주지현 교수는 “뮤콘이 임상 승인을 받은 순간부터 최종 투여까지 긴 여정이었지만, 이번 첫 임상사례가 퇴행성 골관절염 환자들에게 근본적인 재생 치료법을 제시하는 시발점이 될것입니다. 성공적인 임상투여 완료와 후속 연구를 통해 수백만명의 환자들에게 새로운 치료 옵션을 보다 신속히 제공하길 기대합니다.”라고 말했다. 연구팀은 향후 추가 환자를 모집해 최적의 용량과 투여 간격을 설정하고, 장기 추적 관찰을 통해 재생 효과가 얼마나 오래 지속되는지 면밀히 검증할 계획이다.
한편, 뮤콘 임상연구용 세포생산시설로 활용된 가톨릭세포치료사업단 세포처리시설은 2022년 보건복지부 ‘재생의료 인프라 공동활용지원사업’ 수행기관으로 선정되어 2026년까지 약 130억원의 연구비를 지원받고 있다. 서울성모병원 내 GMP(우수의약품 제조 및 품질관리) 시설을 기반으로 국내 학교 및 벤처기업의 첨단 재생의료 임상연구용 세포치료제 제조를 지원함으로써 관련 연구산업 생태계 활성화에 기여하고 있다.
가톨릭대학교 서울성모병원과 루카스바이오는 조혈모세포이식 환자의 난치성 바이러스 감염 치료분야에서 새로운 치료 패러다임을 제시하기 위한 임상연구를 본격적으로 추진한다.
소아청소년과 유재원 교수 연구팀은 소아 조혈모세포이식 환자를 대상으로 한 첨단재생의료 고위험 임상연구를 최근 승인 받았으며, 감염내과 이동건 교수 연구팀은 성인 조혈모세포이식 환자를 대상으로한 1/2상 허가용 임상시험을 승인받아 진행 중이다. 두 연구는 연령과 치료 전략은 다르지만, 공통의 플랫폼 기술을 기반으로 조혈모세포이식 환자의 난치성 바이러스 감염 치료 옵션을 넓히는 것을 목표로 한다.
조혈모세포이식을 받는 대부분의 환자는 백혈병과 같은 중증 혈액질환을 앓고 있다. 병을 고치기 위해 큰 결심으로 이식을 받았지만, 이후 면역 억제로 인한 바이러스 감염이라는 새로운 고통에 직면하는 경우가 많다. 최근 동종 조혈모세포이식에서는 HLA 일치 비혈연 공여자나 반일치 혈연공모자로부터의 이식이 증가하고 있으며, 이식 기술의 발전으로 이식편대숙주질환(GVHD)은 효과적으로 예방되고 있다. 그러나 장기적인 면역억제 상태로 인한 조절되지 않는 바이러스 감염은 여전히 이식 후 사망의 주요 원인으로 꼽힌다.
특히 CMV 재활성화, EBV 관련 림프증식질환, BKV 관련 출혈성 방광염과 같은 주요 감염증은 표준 치료로 항바이러스제를 사용해도 효과가 제한적이며, 일부 환자들은 항바이러스제에도 반응하지 않는 불응성 상태에 놓인다. 특히 BKV 감염은 증상 완화 목적의 보존적 치료 외에는 확립된 표준 치료제가 없다. 또한 하나의 바이러스 활성화가 다른 바이러스 감염을 촉진해 동시 감염률을 높이고, 누적 바이러스 노출이 증가할수록 신장 기능 손상, 호흡부전 등 심각한 합병증 위험이 커진다. 이에 따라 다중 바이러스를 동시에 예방치료 할 수 있는 새로운 치료 전략이 절실하다.
교원창업기업 루카스바이오(대표이사 혈액내과 조석구 교수)의 다중 바이러스 항원 특이적 기억 T세포 플랫폼은 이러한 문제를 해결하기 위해 개발된 면역세포치료 기술이다. 이플랫폼은 공여자 혈액에서 CMV〮EBV〮BKV 등 특정 바이러스에 대한 기억 T세포를 유도·증식배양해 환자에게 투여함으로써, 환자의 면역체계를 재구성하고 감염세포를 직접적으로 제거할 수 있도록 한다. 항바이러스제와 달리 여러 바이러스를 동시에 표적할 수 있고, 장기적인 면역 회복을 유도할 수 있다는 점에서 차별성이 크다. 루카스바이오는 코로나19 장기 감염 환자 치료 성공 경험을 바탕으로 이번 연구를 통해 적응증을 고위험 조혈모세포이식 환자로 확장하고 있다.
이번 소아 대상 연구는 이식 공여자 또는 부모의 혈액을 활용해 맞춤형 치료를 제공하는 ‘생명 나눔 기반 치료 모델’이라는 점에서 의의가 크다. 반면, 성인 대상 연구는 세포은행에 보관된 공여자 유래 T세포를 필요 시 즉시 투여하는 ‘범용(off-the-shelf) 치료 전략’을 적용해 신속성과 접근성을 높였다. 특히, 이번 연구에 활용되는 모든 세포는 가톨릭세포치료사업단 세포처리시설에서 제조되어, 철저한 품질관리와 안전성 기준을 충족하고 있다.
이번 연구는 단순한 치료 시도를 넘어, 국내·아시아에서 거의 전례가 없는 연구이자, 전 세계적으로도 드물게 시도되는 선도적 임상연구이다. 서울성모병원은 루카스바이오의 플랫폼 기술을 기반으로 소아청소년과·감염내과 등 여러진료과 연구책임자들과 협력해, 난치성 바이러스 감염으로 고통받는 환자들에게 새로운 희망을 제시하고자 한다.
